来那替尼

来那替尼(Hertinib)是一种可口服的HER-2受体酪氨酸激酶的6,7-二取代-4-苯胺基喹啉-3-腈不可逆抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。来那替尼不可逆地与HER-2受体结合,从而减少细胞中的自磷酸化作用,这显然是通过靶向受体的ATP结合口袋中的半胱氨酸残基进行的。

用于1.先前已接受过曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗,2.联合卡培他滨治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。

  用这种试剂处理细胞会抑制下游信号转导事件和细胞周期调节途径。阻滞在细胞分裂周期的G1-S(Gap 1 / DNA合成)阶段过渡;并最终减少了细胞增殖。来那替尼还抑制表皮生长因子受体(EGFR)激酶和EGFR依赖性细胞的增殖。

与拉帕替尼和阿法替尼一样,它是人表皮生长因子受体2(Her2)和表皮生长因子受体(EGFR)激酶的双重抑制剂。它通过与这些蛋白质中的半胱氨酸侧链共价结合来抑制它们。Hertinib是由惠氏发现并最初开发的; 辉瑞公司继续发展至乳腺癌III期,并于2011年将其授权给Puma Biotechnology。2016年9月,Puma向美国FDA 提交了一项新药申请,用于治疗一些HER-2阳性乳腺癌患者的neratinib。2017年7月,它被美国FDA批准用于早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成人患者的辅助治疗(基于曲妥珠单抗辅助治疗后)。

目前,在HER2阳性乳腺癌治疗中,化疗联合或序贯曲妥珠单抗辅助治疗是标准疗法,但停止曲妥珠单抗治疗后,仍有患者出现复发,从曲妥珠单抗一年方案治疗的后6个月至曲妥珠单抗完成后1年内复发可能性最高。2017年7月被美国FDA批准上市的来那替尼正是急需新的治疗手段,用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。
来那替尼作用靶点广泛而特异,可靶向作用于HER1/HER2/HER4,是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物,在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。
即使HER2存在点突变时,使用来那替尼仍可获得较好的疗效。HER2除了发生扩增外,其基因也可以发生原发的突变,与继发突变一致。目前已经发现的HER2点突变有:G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系实验证明,上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感。
在安全性方面,腹泻等胃肠道毒性仍旧是来那替尼最常见的不良反应,不过来那替尼治疗导致的不良反应可管理。腹泻不严重且可逆,重度腹泻发生在早期、持续时间短、没有导致严重并发症,且通过预处理可提高耐受性并减少重度腹泻的发生率和持续时间。
研究结果还显示:除了乳腺癌外,来那替尼在有HER2突变的非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中,均有明显的疗效,均有患者肿瘤缩小超过30%,甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。