索拉非尼

索拉非尼(俗称:多吉美)是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,可抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-βRAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶,这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。由此可以知道索拉菲尼靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管受体。也就是说索拉非尼一方面可以明显抑制肿瘤细胞增生;另一方面,还可以明显抑制肿瘤血管生成。即“一石二鸟”、“双管齐下”,同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。索拉非尼自上市以来,就在肝癌的靶向治疗上受到高度关注,在多个国家的临床研究中均取得了突破性进展,被证实可以有效地阻止病情恶化,显著延长不能手术的晚期肝癌患者的生存时间。目前索拉非尼已经获得世界180多个国家和地区的认可,被推荐为肝癌临床一线标准治疗用药2008年6月我国食品药品监督管理局(CFDA)批准了索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌。

索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者总生存率的系统性治疗药物。

1、晚期肺癌患者总生存率增加了44%,疗效显著;

2、对于既往接受过根治性治疗和TACE的HCC患者均显示出治疗优势;

3、无论基线时肝功能(转氨酶)情况和AFP的水平如何,索拉非尼治疗均安全有效;

4、乙型肝炎病毒状态对索拉非尼疗效无明显影响,不论是否合并有HBV感染,索拉非尼治疗同样安全有效;

5、初步认为索拉非尼可用于治疗原发性肝癌肝脏移植术后复发的患者;

6、索拉非尼联合5-fu治疗晚期肝癌可以提高疗效,而不良反应并没有明显增加;

7、索拉非尼联合卡培他滨治疗肝细胞癌疗效较好,毒性反应没有明显增加;

8、对于曾经酗酒、曾患其他肝病,曾接受过手术切除部分肝脏,接受过肝动脉栓塞(TCAE)治疗,肺部或淋巴结转移的患者,索拉替尼仍然有效。

 

不良反应

研究显示,索拉菲尼对患者产生的副作用相对较小,研究中服用索拉菲尼的患者和不服用索拉菲尼的患者,出现的各种症状比较接近,由此推断,很多症状可能是肝癌本身引起的。有可能由药物引起的副作用包括:手足综合症(手足感觉迟钝或红斑),腹泻,脱发,疲乏 ,高血压,厌食以及恶心。索拉非尼的副作用并不严重,但也需引起注意。应特别注意保护肝功能和利胆,可以同时使用一些药物。

 

耐药处理

 一、换二线药物

一线治疗耐药,肯定是要考虑二线用药方案的。目前,美国已经获批了3种肝癌二线靶向药和2种免疫治疗药物。

2017年4月,FDA批准regorafenib(瑞戈非尼Stivarga)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗,国内已上市且入医保; 

2017年9月,FDA批准nivolumab(纳武单抗Opdivo)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗,国内已上市;

2018年11月,FDA批准pembrolizumab(派姆单抗Keytruda)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗,国内已上市; 

2019年1月,FDA批准cabozantinib(卡博替尼Cabometyx)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗,国内未上市;

 2019年5月10日,FDA批准ramucirumab(雷莫芦单抗 Cyramza)用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌(HCC)患者单药治疗,国内未上市。

二、尝试基检测

肺癌基因检测寻找靶向药已经成为药物治疗起始前的标准步骤,因为EGFR、ALK、ROS1基因突变的患者选用靶向药已经成为标准疗法。而肝癌虽然获批了多种靶向药,但是这些靶向药都是多靶点激酶抑制剂或者免疫治疗药物,在获批的官方文件中,并未要求进行基因检测。但是,在一线、二线治疗均耐药,但是还想获得更多治疗机会时,可以尝试一下全基因检测。本着异病同治的理念,或许可能找到比较特殊的突变靶点,尝试其他癌症获批的靶向药,也能带来一线生机。虽然现在又有多种肝癌靶向药获批问世,乐伐替尼也能取代索拉非尼的一线治疗地位。但是对于国内肝癌患者来说,综合考虑治疗效果、治疗费用、经济水平及购药方便性的多重因素,索拉非尼仍是第一选择。